晚期卵巢癌完全切除后早期开始化疗与生存期延长相关：NRG肿瘤学/妇科肿瘤学组研究

　　背景： 确定从手术到开始化疗的时间是否会影响晚期卵巢癌患者的生存率。

　　患者与方法： 本研究是对妇科肿瘤协作组（Gynecologic Oncology Group）218方案的后续研究，该方案是一项III期随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在研究抗血管生成药物贝伐珠单抗在初诊晚期卵巢癌患者的一线治疗和维持治疗中的应用。最大程度的肿瘤细胞减灭术是入组标准之一。III期患者（而非IV期患者）术后需存在肉眼可见或可触及的残留病灶。采用Cox回归模型分析了从手术到开始化疗的时间对生存的影响，并按治疗组、残留病灶及其他临床病理因素进行分层分析。

　　结果： 1718例可评估患者被随机分组（III期（n = 1237）；IV期（n = 477）），其中包括完全切除的患者（仅限IV期，n = 81）、低体积残留（≤1 cm，n = 701）和次优残留（>1 cm，n = 932）。多因素分析显示，化疗开始时间是总生存期的预测因素（P < 0.001），完全切除组（即IV期）在化疗开始时间超过25天时死亡风险增加（95%置信区间16.6-49.9天）。

　　结论： 对于晚期卵巢癌患者，若术后25天以上才开始化疗，其生存率可能受到不利影响。我们的分析仅适用于IV期患者，因为接受完整切除的III期患者不符合本试验的入组标准。然而，这些结果与贡珀茨一级动力学模型相符，即存在微观残留病灶的患者最为脆弱。

　　介绍

　　上皮性卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤，欧洲每年约有42,000例新发病例，导致29,000人死亡。据美国癌症协会估计，2015年美国将新增21,290例卵巢癌病例，并有14,180人死亡。重要的临床病理预后因素包括国际妇产科联盟（FIGO）分期、肿瘤分级、细胞类型、年龄、体能状态以及最大程度肿瘤细胞减灭术后残余病灶的体积。与一线化疗相关的关键因素包括铂类药物敏感性、固有耐药性和获得性耐药性，以及手术减瘤后化疗开始的时机（可能）。

　　Mahner 等人近期的一项荟萃分析汇总了来自欧洲 AGO-OVAR 和 GINECO 开展的三项卵巢癌一线治疗 III 期随机研究中 3326 例患者的手术至化疗开始时间及预后数据。结果显示，对于初次手术后接受完全切除的患者，延迟化疗与疾病复发提前和总生存期显著缩短相关。

　　为了进一步研究这个问题，我们对一项针对新诊断卵巢癌的 III 期随机试验收集的数据进行了探索性分析。

　　讨论

　　对于接受完整切除术的81例IV期患者，这项探索性分析表明，从手术到开始化疗的时间超过25天时，死亡风险增加。患者可在术后12周内入组，因此，只要在84天（即12周）内开始化疗，25天后开始化疗并不被视为“治疗延迟”。因此，本研究未收集25天后开始化疗的具体原因，但可能与以下因素有关：获得转诊至肿瘤科的保险授权所需时间、缺乏医疗保险，或接受完整切除术的患者由于接受了广泛的细胞减灭术，术后并发症可能更多，需要更长的恢复时间。身体状况较差和/或因肿瘤负荷较大而症状日益加重的患者可能因病情过重而无法立即开始化疗。鉴于我们关于微观残留病灶的研究结果仅适用于IV期患者（因为III期R0切除的患者不符合纳入标准），若未及时启动化疗，复发性胸腔积液/上腹部肿瘤复发可能对预后产生显著不利影响。化疗启动时间与残留病灶之间的相关性不太可能是假阳性，因为该模型规模较小，仅包含化疗启动时间和九个已知与该疾病生存预后相关的协变量，且交互作用非常强（P < 0.0001）。

　　在 Magrath 于 1974 年发表关于腹腔内肿瘤减瘤术可提高腹部 Burkitt 淋巴瘤患者生存率的报告一年后，Griffiths 对 100 例连续卵巢癌患者进行了研究，结果表明腹部手术后残余肿瘤直径与生存率呈负相关。2002 年，Bristow 等人对 6886 例接受铂类化疗的 III 期和 IV 期卵巢癌患者进行了荟萃分析，结果发现最大程度的肿瘤减瘤是生存率的最重要决定因素 。完全切除肿瘤，仅留下显微镜下可见的残留病灶（即无肉眼可见的残留病灶，记为 R0 ）为铂类和紫杉烷类化疗奠定了基础。然而，如前所述，与扩大肿瘤减瘤手术相关的围手术期并发症可能导致术后恢复期延长，最终导致化疗开始时间延迟。手术到开始化疗的时间对实体瘤患者预后的影响此前已有研究（表 3）。最广泛的研究包括四项与 Medicare 关联的监测、流行病学和最终结果 (SEER) 数据库研究，分别涉及卵巢癌、乳腺癌、结肠癌和直肠癌，以及一项关于卵巢癌三项 III 期试验的荟萃分析。

　　手术切除与化疗之间的间隔可能为微转移灶的增殖提供机会，因为可治愈的、具有微小残留病灶的部分可能对此最为敏感。多项实验观察结果提示了这种脆弱性的生物学机制。在用于评估经典和超指数 Gompertzian 生长动力学的动物模型中，手术切除会导致转移性肿瘤加速生长，这是由于 G0 期非增殖细胞被转运至细胞周期所致。Fisher 等人利用小鼠乳腺腺癌模型发现，手术与环磷酰胺给药之间的间隔越短，远处肿瘤病灶的动力学变化抑制越彻底，残留肿瘤的抑制效果越好，生存期也越长。细胞减灭术后残留病灶可能具有较高的生长分数，使其更容易受到细胞周期特异性药物（例如紫杉烷类药物）的影响。这些原则在完全切除后也可能适用于 I-III 期肿瘤。在本研究中，化疗的开始对 PFS 没有影响，可能是由于 PFS 与死亡作为终点相比相对不确定，也可能是因为 GOG 218 允许使用 RECIST 和 CA 125 升高来记录疾病进展。

　　细胞减灭术会导致微小残留病灶增殖增加和内源性抗血管生成因子耗竭。对于存在明显残留病灶的患者而言，早期启动化疗联合外源性抗血管生成治疗可能并非至关重要，因为这些细微的生物学现象可能对他们无关。鉴于血管生成通路的层级结构以及卵巢癌的基因组不稳定性，通过血管生成抑制剂调控微环境，从而有效利用从手术到化疗开始的时间，具有潜在的治疗优势（补充图S1，可在《肿瘤学年鉴》在线获取）。最后，本研究发现，亚洲患者从手术到化疗开始的时间间隔延长，这可能与不同种族间等位基因变异的表达差异有关，这些变异会导致抗癌药物（包括紫杉醇）的药代动力学改变，或者与某些已知的在固有耐药和/或获得性耐药中发挥作用的遗传多态性有关。

　　卵巢癌术后化疗的最佳起始时间尚不明确。无论是美国国家综合癌症网络（NCCN）指南还是美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的指南，均未明确规定卵巢癌化疗的起始时间。在三级医疗中心接受治疗的患者术后可能更早接受治疗，并且这些患者可能获得更多复发性疾病的治疗选择，因此，从手术到开始一线化疗的时间间隔可能成为影响生存率的混杂因素。此外，先前研究还存在一个局限性，即由于允许患者在术后12周内入组，因此无法收集在特定时间间隔（例如25天）后开始治疗的原因。

　　即将开展的试验应将化疗启动时间与生存终点之间的关系作为方案规定的探索性目标进行设计，并追踪可能导致治疗启动“延迟”的原因。可以对延长从手术到化疗启动时间的可识别临床因素（例如围手术期并发症、患者行为因素、医疗保健系统后勤因素）进行前瞻性评估。这将有助于更好地阐明疾病特异性死亡率与治疗延迟和/或围手术期事件以及合并症之间的关系。一些肿瘤学家提倡将卵巢癌细胞减灭术集中到能够参与临床试验的高容量癌症中心进行，类似于欧洲部分地区食管癌手术的做法。集中化可能还会带来额外的好处，即增加患者获得25天窗口期的机会，正如这些数据所示，这可能非常重要。

　　Early initiation of chemotherapy following complete resection of advanced ovarian cancer associated with improved survival: NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube